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方翰民並未把老梁的自責放在心上,他心裡很清楚,班子裡的幾位副手,雖然不像分管生產的王副廠長那樣,明目張膽地跟他作對,但一個個都有自己的小盤算,工作上得過且過,多一事不如少一事,遇到問題往外推,誰也不願擔責任。
方翰民把主要精力放在科研生產上,他既沒有興趣,也沒有精力琢磨人,對於副手們的所作所為,他看在眼裡,只要說得過去,從不跟他們計較,畢竟有一個王副廠長就夠他煩了,在不違背大原則的情況下,大家相安無事,免得徒增煩惱,倒也落得個清靜。
但是,方翰民也看得出來,梁副廠長這次自責確實發自內心,出於相互尊重,他安慰了幾句,老梁就回自己辦公室去了。
......
根據方翰民指出的探索方向,仿製藥課題組對鹼性拆分劑進行有效性考察,透過兩三個月試驗,對七八種生物鹼的拆分效果做了對比,發現了兩種分離效果很好的拆分劑,一種名為(-)-馬錢子鹼,另一種叫(+)-α-苯乙胺。
郭鵬等科技人員接觸光學拆分技術時間不長,對這門技術的瞭解還停留在表面,試驗完成後,他們把試驗記錄和檢測結果呈送到方翰民面前,等待他的分析判斷。
從試驗結果和檢測資料上看,馬錢子鹼和苯乙胺的拆分效果明顯好於酸類拆分劑,而且相互之間難分伯仲,毫無疑問,這兩種生物鹼成了最佳候選拆分劑。
但是,在確定最終的拆分工藝之前,必須二選一,在這兩種拆分劑中選出最合理的一種,作為工藝定型原料。
在拆分效果相同的情況下,需要考慮其他因素的影響,比如拆分劑的價格、是否容易購買、本身的毒性、和目標產物是否容易分離,以及回收易難程度,等等,只有對各方面情況進行仔細分析,並經過綜合對比之後,才能確定最終採用哪種拆分劑。
馬錢子鹼最早從植物中提取,但在一九五四年就在國外被人工合成出來,國內相關行業的科技人員也掌握了這種物質的合成技術,到了八十年代末九十年代初,國內市場已經不缺這種產品。苯乙胺是人體大腦中分泌的一種化合物,不過,市售的苯乙胺都來自於人工合成。
就價格而言,因為生產兩種拆分劑的原料路線和工藝流程差別很大,馬錢子鹼的生產成本相對較低,而苯乙胺的成本較高,導致馬錢子鹼的市售價格比苯乙胺低百分之二十左右。
當然,兩種拆分劑均可在市場上方便購買。
在光學拆分工藝中,拆分劑跟仿製藥物的有效成分或反式異構體形成外消旋化合物,因為馬錢子鹼跟藥物有效成分或反式異構體都是固體結晶顆粒,兩者的分離很難達到理想狀態,比較而言,苯乙胺跟藥物有效成分反或式異構體的分離更為徹底。
根據兩種化合物的理化性質可以做出判斷,馬錢子鹼無論跟藥物有效成分還是反式異構體分離後,回收比較方便;而苯乙胺作為一種高沸點液體物質,回收比較麻煩。
聽了方翰民的分析對比,課題組的科技人員一致認為,應該選擇馬錢子鹼作為定型工藝中的拆分劑。
因為當時的有關書籍中,查不到馬錢子鹼的毒理資料,但穿越者在前世對這種化合物的完整資料有所瞭解,他依稀記得,馬錢子鹼毒性很高,方翰民提醒幾位助手,不要忽視拆分劑的毒性。
“馬錢子鹼跟藥物的兩種成分都有很好的分離,即使拆分劑有點毒性,對最終的藥物質量應該不會有什麼影響吧?”因為苯乙胺回收過程比較麻煩,郭鵬等人傾向於選擇馬錢子鹼作為光學拆分劑。
“希望大家永遠不要忘記,藥物是用來治病救人的,之所以對仿製藥進行光學拆分,就是因為其中的反式異構體不僅沒有療效,而且還有毒性,咱們不能在消除反式異構體的同時,又往藥物中引入另一種有毒物質,那不僅是瞎折騰,更是不負責任的行為!儘管這種可能性很小。”
“方廠長,如果選擇苯乙胺做拆分劑,除了本身價格較高,必然推高生產成本,還有後面比較麻煩的回收工藝,也會導致操作成本上升,最後的總成本也是必須考慮的因素啊!”
生產成本問題,方翰民並非沒有考慮過,但他認為,作為治病救人的藥品,在需要考慮的諸多因素中,療效和藥品的安全性,是必須考慮的第一要素,“為了從業者的良心,馬錢子鹼即使有再大的成本優勢,因為它的毒性,也要將其排除在外。苯乙胺是人腦中的一種分泌物,對人體絕對安全,就算用它做拆分劑會推高生產成本,還可以透過技術進步,使最終的成本降下來,但這是接下來要做的工作。”
方翰民的目標非常明確,他想給患者提供一種療效很高,毒副作用極低,而且跟同類進口藥物相比,價格明顯低廉的醫藥產品。透過核算,在目前的工藝技術條件下,如果用苯乙胺做拆分劑,最終成本將增加百分之十,雖然這款仿製藥的前兩個目標達到了,但生產成本高企,這仍然不是方翰民想要的結果。
為了實現仿製藥的高效低毒目標,原料路線已經不可更改,剩下的工作,就是透過最佳化工藝技術,使生產成本降下來,最終使這款藥物成為質優價廉的醫藥產品。
面對方翰民的執著,郭鵬等技術人員雖然表示服從他的決定,卻也很無奈,“方廠長,我們覺得要想透過最佳化工藝技術實現降低成本的目的,有點不太現實,從近一年的試驗過程來看,我們不知道還有哪些工藝環節能夠進一步最佳化。”
再先進的工藝技術,即便實現了工業化,方翰民也不會認為已經到了技術的極致,何況一種還處於試驗階段的工藝過程,他認為能夠最佳化的工藝環節不止一處,這就是郭鵬等人跟方翰民之間在技術水平上的差距!
郭鵬等人認為,他們從始至終工作在試驗現場,每個步驟都親手操作,工藝技術的各個環節做得足夠仔細,再也找不出需要改進的地方。
方翰民毫不懷疑課題組全體科技人員和試驗工人的敬業精神,但那跟技術進步和工藝最佳化無關,他認為一定存在更加合理的工藝技術,完全有可能透過技術進步,把最終的成本降下來。
方翰民決定從已經完成的試驗中尋找突破口,他仔細檢視從頭到尾的試驗記錄,把他認為還需要進行深入研究的技術節點記錄下來,再提出針對性的改進措施。
經過篩查,方翰民認為以下三個節點需要做進一步研究:第一,合成原料藥的過程中,是否可以透過改變溫度、壓力和物料配比,更好地抑制反式異構體生成?
第二,在對反式異構體進行光學拆分時,有沒有可能透過改變工藝條件,達到更高的拆分效率?如果能做到這一點,不僅可以減少拆分劑的用量,直接降低成本,還能節省操作費用。
第三,尋找更好的拆分劑回收技術,使回收工藝變得更加簡便,這個環節也能降低成本。
接到任務後,郭鵬等技術人員面面相覷,方翰民知道他們希望儘快結束課題的心理,但為了向患者提供一款安全有效、質優價廉的良心藥,他認為這些研究必須深入進行,結題早晚無所謂。
回到實驗室,郭鵬等人按照方翰民的指示,對第一個節點問題展開進一步的考察試驗,在以前試驗的基礎上,課題組又對數十種物料配比做了考察,結果發現在一定的溫度壓力條件下,體系的物料組成對異構體的產生幾乎沒有影響。
接下來的試驗證明,溫度對異構體的影響微乎其微。
聽了郭鵬心灰意冷的情況彙報,方翰民毫不在意,“以前的試驗都是常壓操作,為什麼不看看在加壓條件下,會出現什麼情況呢?”
“你是說加壓試驗?可是,現在的試驗裝置只能在常壓條件下使用,而且,裝置承受壓力,會不會有危險呀?”
“對,我說的就是加壓試驗,在一定壓力下,某些物質的形態和反應機理都會發生變化,我認為值得一試。裝置嘛,你問問有關廠商,看看他們是否有現成的,抓緊時間買回來。至於加壓試驗的危險性,肯定有,但並不可怕,只要做到精心操作,隨時觀察,就可保萬無一失。等你們準備就緒,到時候我去實驗室給大家示範帶壓操作。”......
在監管機構備案並獲得註冊批文後,紅星製藥廠正籌備這款仿製藥的工業化生產,前期要做的第一件事,便是跟有關醫藥設計機構聯絡,進行工業裝置的基礎設計。因為事情太多,方翰民實在忙不過來,他準備把這件事交給總工程師老夏去做,畢竟夏總以前跟醫藥設計院打過交道,熟悉其中的流程和套路。
聽了方翰民交代的任務,儘管心裡有些拒絕,老夏還是口頭答應下來,只是顯得不那麼痛快,“方廠長,生產仿製藥,是紅星製藥廠建廠以來的頭等大事,讓我負責跟設計院聯絡,按理說這是我的榮幸,但是你也知道,我這個年齡,再有一年多就退休了,現在出差,坐車時間稍微長點就感覺很累,連走路都跟不上年輕人的步伐,我怕自己不能很好完成任務,辜負你的希望啊!”
除了班子裡的夏總和王副廠長,全廠其他各級領導,沒有人敢推諉方翰民親自分派的工作,但老夏是紅星製藥廠的主要元老之一,他依仗自己的老資格,實際上婉拒了方翰民交給他的任務,老夏現在什麼心都不想操,任何具體工作都不想做,只想混日子,他希望在總工程師的位置上混到退休。